Главная    Лечебные направления    Медицинская библиотека    Контакты

Главная Гастроэнтерология Что такое порфирии

Что такое порфирии

Порфирии - расстройства, при которых частично или почти полностью отсутствует активность ферментов, принимающих участие в биосинтезе гема. При этом образуется, накапливается в тканях или выводится с мочой и калом аномально большое количество порфиринов или их предшественников, например 5-аминоле-вулиновой кислоты и порфобилиногена.

Путь биосинтеза гема

Общие сведения. Стадии биосинтеза гема. В животных клетках первая и последние три стадии протекают в митохондриях, а промежуточные - в цитозоле. Гем прозводится эритробластами или ретикулоцитами, которые еще не лишились митохондрий, и не образуется в циркулирующих эритроцитах.

1. Образование 5-аминолевулиновой кислоты. 5-Аминолевулинат-синтаза - первый фермент на пути биосинтеза гема - катализирует конденсацию глицина с сукцинилкоферментом А с образованием 5-аминолевулиновой кислоты. Этот фермент локализован на внутренней мембране митохондрий; его кофактором является пиридоксаль-5-фосфат. В клетках эритроидного и неэритроидного рядов синтаза кодируется разными генами.

2. Образование порфобилиногена. Под действием аминолевулинат-дегидратазы (этот фермент локализован в цитозоле) две молекулы 5-аминолевулиновой кислоты превращаются в моно-пирролпорфобилиноген с выделением двух молекул воды. Свинец ингибирует аминолевулинат-дегидратазу, вытесняя из нее цинк, необходимый для активности фермента. Наиболее сильным ингибитором является сукцинилацетон (структурный аналог аминолевулиновой кислоты), который присутствует в моче и крови больных с наследственной тирозинемией.

3. Образование гидроксиметилбилана. Порфобилиноген-дезаминаза катализирует конденсацию четырех молекул порфобилиногена с образованием линейного тетрапиррола - гидроксиметилбилана. В отсутствие следующего фермента - уропорфириноген III-косинтазы - билан спонтанно циклизуется с образованием первого тетрапиррола - уропорфириногена I. В присутствии же косинтазы образуется уропорфириноген III, в котором пиррольное кольцо D имеет "обратную" последовательность боковых цепей. Существуют две изоформы порфобилиноген-дезаминазы; одна присутствует только в эритроидных клетках, а другая - в неэритродных. Эти изоферменты кодируются разными информационными РНК, которые транскрибируются с одного и того же гена, но по-разному и подвергаются различному сплайсингу.

4. Образование уропорфириногена III из гидроксиметилбилана катализируется уропорфириноген III-косинтазой. Эта стадия заключается во внутримолекулярной перестройке, затрагивающей только кольцо D порфиринового "большого кольца".

5. Образование копропорфириногена. Цитозольный фермент уропорфириноген-декарбоксилаза катализирует последовательное удаление четырех карбоксильных групп с карбоксиметильных боковых цепей уропорфириногена с образованием копропорфириногена.

6. Образование протопорфириногена. В клетках млекопитающих имеется митохондриальный фермент копропорфириноген-оксидаза, который катализирует удаление карбоксильной группы и двух атомов водорода из пропионовых групп пиррольных колец А и В копропорфириногена с образованием в этих положениях винильных групп.

7. Образование протопорфирина. Окисление протопорфириногена до протопорфирина катализируется протопорфириноген-оксидазой, которая отщепляет 6 атомов водорода от порфириногенового ядра.

8. Образование гема. Последняя стадия биосинтеза гема сводится к включению железа в протопорфирин. Эта реакция катализируется митохондриальным ферментом феррохелатазой.

Регуляция синтеза гема

Регуляция печеночной аминолевулинат-синтазы. Биосинтез гема в печени лимитируется в основном скоростью образования этого фермента. Его активность в клетках печени в норме очень низкая, но она резко возрастает при необходимости синтезировать большое количество гема в ответ на воздействие различных химических веществ. Синтез аминолевулинат-синтазы регулируется также самим гемом по механизму обратной связи. Если концентрация тема превышает величину, при которой подавляется образование данного фермента, происходит индукция микросомной гем-оксигеназы, что ускоряет распад гема. Таким образом, концентрация гема в печени определяется балансом между производством аминолевулинат-синтазы и гем-оксигеназы, причем оба эти процесса регулируются самим гемом. В отличие от этого аминолевулинат-синтаза в эритроидных клетках нечувствительна или малочувствительна к гему; по-видимому, в этих клетках синтез гема регулируется иначе.

Патофизиология обмена порфиринов и их предшественников

Двумя основными симптомами порфирии является повышенная чуствительность к свету и неврологические нарушения.

Светочувствительность. В природе свободные порфирины встречаются лишь в небольших количествах. Под действием света с длиной волны около 400 нм в присутствии кислорода порфирины образуют кислород в синглетном состоянии (О2), который вызывает глубокие повреждения тканей, клеток, субклеточных структур и различных биологических молекул.

Неврологические нарушения. Острые печеночные порфирии (порфирия, обусловленная недостаточностью аминолевулинат-дегидратазы; острая перемежающаяся порфирия; наследственная копропорфирия; вариегатная порфирия) характеризуются неврологическими нарушениями. К наиболее частым симптомам относятся боли в животе, нарушения моторики кишечника (в том числе понос и запор), дизестезии, паралич мышц и дыхательная недостаточность, которая нередко приводит к смерти. Возможен ряд механизмов, объясняющих неврологические нарушения, в том числе предполагаются избыток аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, недостаточный синтез гема, увеличение уровня триптофана в центральной нервной системе из-за снижения активности печеночной триптофанпирролазы. Однако точная причина и природа неврологических нарушений остаются неясными.

Классификация порфирии

В зависимости от основного места проявления специфического ферментного дефекта различают печеночные и эритропоэтические порфирии. В синтезе тема принимают участие 8 ферментов, и дефект каждого из них за исключением первого - аминолевулинат-синтазы - обусловливает свою форму порфирии.

Ред. Н. Алипов

"Что такое порфирии" - статья из раздела Нарушение питания и обмена веществ

Читайте также в этом разделе: